心肥大形成および心臓発生の分子機序.   :   Molecular mechanism of cardiac hypertrophy and cardiac development 

作成者 小室, 一成
作成者の別表記 Komuro, Issei
キーワード等 cardiac hypertrophy, mechanical stress, angiotensin II, development, homeobox
日本十進分類法 (NDC) 490
内容 心不全発症の機序を知るには, 心肥大発生の機序を理解することが重要である。一種の機械的刺激である血行力学的負荷が心肥大形成の主要な刺激である。機械的刺激により心肥大が形成される機序を明らかにするために, 我々は伸縮自在のシリコンゴムで培養皿を作り, その上に培養したラットの新生仔心筋細胞を伸展した。心筋細胞を伸展したところ, 種々のリン酸化酵素が活性化され, 特異的遺伝子の発現が誘導され, 蛋白質の合成が亢進した。この過程においてアンジオテンシンIIやエンドセリンなどの血管作動物質が重要な役割をしていた。最近, 機械的刺激を受容し, 生化学的シグナルに変換する"機械的刺激受容体"の実体もわかってきた。心不全の治療法として遺伝子治療や細胞移植治療は有望である。これらの新しい治療法を可能とするには, 心臓の発生, 心筋細胞分化に関する理解が必要である。我々は心臓の発生に必須な転写因子としてホメオボックス遺伝子Csxを単離した。Csxは胎生早期より心臓の予定中胚葉領域に発現する。Csxを欠失したマウスの心臓は発生が途中で止まり, 胎生9.5日で致死となる。ジンクフィンガーモチーフを持つ転写因子GATA-4と会合することにより, Csxは心筋細胞分化を強力に推進する。Csxの変異は心房中隔欠損症, 心室中隔欠損症, エプスタイン奇形, 房室ブロックなど多くの心疾患の原因となることも明らかとなってきた。
To understand the heart failure, it is important to elucidate the mechanism of the development of cardiac hypertrophy. Hemodynamic overload, namely mechanical stress, is a major cause for cardiac hypertrophy. To dissect the signaling pathways from mechanical stress to cardiac hypertrophy, we developed the in vitro device by which mechanical stress can be imposed on cardiac myocytes of neonatal rats cultured in the serum-free condition. Passive stretch of cardiac myocytes cultured on silicone membranes induced various hypertrophic responses such as activation of phosphorylation cascades of many protein kinases, expression of specific genes and an increase in protein synthesis. During this process, secretion and production of vasoactive peptides such as angiotensin II and endothelin-1, are increased and they played critical roles in the induction of these hypertrophic responses. Recently candidates for the "mechanoreceptor" which receive mechanical stress and convert it into intracellular biochemical signals have been demonstrated. To treat heart failure, gene therapy and cell transplantation are hopeful strategies. To enable these novel treatments, it is important to understand how normal cardiac myocytes are differentiated. We have isolated a key gene which plays a critical role in cardiac development. A cardiac homeobox-containing gene Csx is expressed in the heart and the heart progenitor cells from the very early developmental stage, and targeted disruption of the murine Csx results in embryonic lethality due to the abnormal looping morphogenesis of the primary heart tube. With a cardiac zinc finger protein GATA4, Csx induces cardiomyocyte differentiation of teratocarcinoma cells as well as upregulation of cardiac genes. Mutations of human Csx cause various congenital heart diseases including atrial septal defect, ventricular septal defect, tricuspid valve abnormalities and atrioventricular block.

公開者 千葉医学会
コンテンツの種類 雑誌掲載論文 Journal Article
DCMI資源タイプ text
ファイル形式 application/pdf
ISSN 03035476
NCID AN00142148
掲載誌情報 千葉医学雑誌 Vol.77 no.5 page.301-311 (20011001)
情報源 Chiba medical journal
言語 英語
著者版フラグ publisher

Total Access Count:

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mechanical stress
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